一场持续多年的专利纠纷
石药的挑战：两组现有技术组合
2025年3月，石药集团向PTAB提起了“双方复审请求”（IPR），请求宣告'370专利的所有23项权利要求无效。石药提出了两组无效理由：
第一组理由基于Wei（US2015/071923）和Liu（CN103772504）两篇现有技术的组合；第二组理由则是基于Leanna（WO2014/152199）、Liu和Wei的现有技术组合。
石药的核心论点是：'370专利保护的这种“抗体+linker+payload”的组合不是真正的创新发明，既往文献表明把抗体和payload用linker组合起来是“顺理成章”的。
具体来说，石药指出：Liu在'370专利提交之前就已经完整公开了BA03抗体的序列和特性，包括其高亲和力、低免疫原性等优点，并且明确指出它是人源化的西妥昔单抗；Wei和Leanna在'370专利提交前已展示使用类似西妥昔单抗的抗体变体（如Y104D），通过可断裂接头（特别是vc接头），连接相同的毒素（例如MMAE），构成有效的抗EGFR ADC，并在动物模型中证明其具有抗肿瘤效果。
石药认为，一个本领域普通技术人员自然而然就会想到：为什么不把更好的“导航系统”（BA03）和已经验证有效的“链条+弹头”组合（可断裂接头+MMAE）结合起来？
美国专利局裁决：显而易见性成立
PTAB依据创造性的KSR/Graham框架进行评述，认为现有技术中，Liu专利完整公开BA03人源化抗EGFR抗体CDR序列，该抗体相较西妥昔单抗，具备免疫原性更低、结合亲和力与ADCC活性更强等优势；Wei披露搭载vc‑MMAE可裂解连接子‑毒素平台的西妥昔单抗变体ADC，Leanna公开抗EGFR抗体应用vc‑MMAE的ADC制备纯化工艺，vc‑MMAE在涉案专利申请时已是成熟可直接选用的ADC模块化技术。
因此PTAB认定，本领域普通技术人员有动机将Liu公开的BA03抗体与Wei、Leanna披露的vc‑MMAE成熟平台相结合，且具备合理成功预期。抗体人源化属于行业常规优化路径，把已知优势抗体对接经过验证的成熟连接子‑毒素模块，属于已知技术要素按固有功能的可预见组合，构成KSR规则下的显而易见情形。针对专利权人提出“BA03高亲和力会产生毒性、本领域会予以规避”的抗辩，PTAB予以驳回：乐普生物自身公开资料就将高EGFR结合亲和力列为MRG003的核心设计亮点，现有技术也未证实高亲和力必然造成不可接受毒性。
另外，对于长期未被满足的行业需求、仿制行为等客观非显而易见性佐证，PTAB认为权重极低。并无证据证明行业曾明确提出对临床可用抗EGFR‑ADC的技术诉求，早期同类ADC临床试验失败原因无法归为技术障碍；MRG003的临床成效无法和专利权利要求建立法定因果关联，产品优势可能来自DAR、工艺等专利未记载内容；也不存在直接仿制证据。
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